ROFLUMILAST Ficha Técnica (Prospecto)

Acción terapéutica

Agentes contra padecimientos obstructivos de las vías respiratorias, para uso sistémico.

Propiedades

Mecanismo de acción: roflumilast es un inhibidor de la PDE4, un agente antiinflamatorio no esteroideo, diseñado para actuar tanto sobre la inflamación sistémica como pulmonar asociadas a la EPOC. El mecanismo de acción es la inhibición de la PDE4, la principal enzima metabolizante del adenosín monofosfato cíclico (AMPc) que se encuentra en células estructurales e inflamatorias, importantes en la patogénesis de la EPOC. Propiedades farmacocinéticas: la biodisponibilidad absoluta de roflumilast tras una dosis oral de 500 microgramos es aproximadamente del 80%. Las concentraciones plasmáticas máximas de roflumilast normalmente se producen aproximadamente una hora después de ingerir la dosis (en un rango de entre 0,5 y 2 horas) en ayunas. La unión a las proteínas plasmáticas de roflumilast y de su metabolito N-óxido es aproximadamente del 99% y del 97%, respectivamente. El volumen de distribución de una única dosis de 500 microgramos de roflumilast es aproximadamente de 2,9 l/kg. Debido a sus propiedades fisicoquímicas, roflumilast se distribuye fácilmente a los órganos y tejidos. Roflumilast se metaboliza ampliamente a través de las reacciones de fase I (citocromo P450: CYP1A2 y 3A4) y de fase II (conjugación). El metabolito N-óxido es el metabolito más importante observado en el plasma humano y es activo. El ABC plasmático del metabolito N-óxido es típicamente 10 veces mayor que el ABC de roflumilast. Por lo tanto, se considera que el metabolito N-óxido es la principal aportación a la actividad inhibidora total de la PDE4 in vivo. Tras la ingesta de una dosis oral, la semivida plasmática efectiva media de roflumilast y de su metabolito N-óxido en plasma son aproximadamente de 17 y 30 horas, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas constantes de roflumilast y de su metabolito N-óxido, con una dosis diaria, se alcanzan aproximadamente después de cuatro días en el caso de roflumilast y de seis días en el caso de su metabolito N-óxido. Tras la administración intravenosa u oral de roflumilast radiomarcado, aproximadamente el 20% de la radioactividad se recuperó en las heces y el 70% en la orina como metabolitos inactivos.

Indicaciones

Tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave (VEMS post-broncodilatador inferior al 50% del normal) asociada a bronquitis crónica en pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes y como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador.

Dosificación

La dosis recomendada es de un comprimido de 500 microgramos de roflumilast una vez al día. Puede ser preciso tomar roflumilast durante varias semanas para alcanzar su efecto. Población de edad avanzada (de 65 años en adelante): no requiere de ajuste de dosis. Insuficiencia renal: no requiere de ajuste de dosis. Insuficiencia hepática: los datos clínicos con roflumilast en pacientes con insuficiencia hepática leve de clase A según la escala Child-Pugh no son suficientes para recomendar un ajuste de dosis y por ello se debe utilizar roflumilast con precaución en estos pacientes. Forma de administración: vía oral. El comprimido se deberá ingerir acompañado de agua y siempre a la misma hora. El comprimido se podrá tomar con o sin alimentos.

Reacciones adversas

Diarrea, pérdida de peso, náuseas, dolor abdominal, cefalea, gastritis, vómitos, reflujo gastroesofágico, dispepsia, hematoquezia y estreñimiento. Aumento de TGO, TGP y CPK. Hipersensibilidad, ginecomastia, pérdida de apetito, insomnio, ansiedad, depresión, nerviosismo, temblor, vértigo, mareos, disgeusia, palpitaciones, infecciones del tracto respiratorio, rash, urticaria, espasmos musculares y debilidad, mialgia, dolor de espalda, malestar, astenia y fatiga.

Precauciones y advertencias

Roflumilast es una sustancia antiinflamatoria indicada para el tratamiento de mantenimiento de la EPOC grave asociada a bronquitis crónica en pacientes adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes y como terapia adicional a un tratamiento broncodilatador. No está indicado como medicamento de rescate para el alivio de los broncoespasmos agudos. Pérdida de peso: en los estudios realizados se observó una pérdida de peso más frecuente en pacientes tratados con roflumilast. En pacientes con peso inferior a lo normal se deberá comprobar su peso en cada visita. Se aconseja a los pacientes una revisión regular del peso. En caso de una pérdida de peso clínicamente relevante y sin explicación se deberá interrumpir la ingesta de roflumilast y se realizará un seguimiento del peso del paciente. Inmunodepresión: debido a la falta de experiencia, no se deberá iniciar el tratamiento con roflumilast o se deberá interrumpir el tratamiento actual con roflumilast en el caso de pacientes con enfermedades inmunológicas graves (ej. infección por VIH, esclerosis múltiple, lupus eritematoso, leucoencefalopatía multifocal progresiva), enfermedades infecciosas agudas y graves, pacientes oncológicos (excepto los pacientes con carcinoma de células basales), o pacientes tratados con medicamentos inmunosupresores (ej.: metotrexato, azatioprina, infliximab, etanercept, o corticoides orales tomados durante un tiempo prolongado; excepto los corticosteroides sistémicos de acción corta). La experiencia en pacientes con infecciones latentes como tuberculosis, infección viral por herpes y herpes zoster es limitada. Insuficiencia cardíaca: no se ha estudiado su uso en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (grados 3 y 4 según la NYHA) y, por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en este tipo de pacientes. Trastornos psiquiátricos: el uso de roflumilast está asociado con un incremento en el riesgo de sufrir trastornos psiquiátricos tales como insomnio, ansiedad, nerviosismo y depresión. En los ensayos clínicos se ha observado en casos raros ideación y comportamiento suicida, incluyendo suicidio llevado a término. Por lo tanto, se deben evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos de comenzar o continuar el tratamiento con roflumilast si los pacientes informan sobre alguno de estos síntomas psiquiátricos existentes o previos al tratamiento o en el caso de tratamientos concomitantes con otros medicamentos con posibilidades de causar alteraciones psiquiátricas esperadas. Se debe instruir a los pacientes a notificar a sus prescriptores sobre cualquier cambio en el comportamiento o humor y sobre cualquier ideación o comportamiento suicida. Por otra parte, roflumilast no está recomendado en pacientes con un historial de depresión asociado a ideación o comportamiento suicida. Intolerancia persistente: aunque las reacciones adversas como diarrea, náusea, dolor abdominal y dolor de cabeza se producen principalmente durante las primeras semanas de tratamiento, en la mayoría de los casos se resuelven al continuar con el mismo. En caso de observarse una intolerancia persistente se deberá volver a evaluar el tratamiento con roflumilast. Teofilina: no existen datos clínicos que respalden el tratamiento concomitante con teofilina en terapia de mantenimiento. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento concomitante con la teofilina. Intolerancia a la lactosa: este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento. Embarazo: los datos sobre el uso de roflumilast en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva. No se recomienda utilizar roflumilast durante el embarazo ni en mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas que no estén utilizando anticonceptivos. Lactancia: los datos farmacocinéticos disponibles en animales han mostrado la excreción de roflumilast o sus metabolitos en la leche. No se puede descartar un riesgo al lactante. No se deberá usar roflumilast durante la lactancia.

Interacciones

El paso principal del metabolismo de roflumilast es la N-oxidación de roflumilast en roflumilast N-óxido mediante el CYP3A4 y el CYP1A2. Ambos, roflumilast y roflumilast-N-óxido tienen, actividad intrínseca inhibidora de la fosfodiesterasa 4 (PDE4). Por lo tanto, tras la administración de roflumilast, se considera que la inhibición total de PDE4 es el efecto combinado de roflumilast y roflumilast N-óxido. Estudios clínicos de interacción con los inhibidores de CYP3A4 eritromicina y ketoconazol han mostrado un aumento del 9% en la actividad inhibidora total del PDE4 (es decir, la exposición total a roflumilast y roflumilast N-óxido). Estudios de interacción con el inhibidor de CYP1A2, fluvoxamina e inhibidores duales de la CYP3A4/1A2 enoxacina y cimetidina han mostrado un aumento de la actividad inhibidora total de la PDE4 en un 59%, 25% y 47%, respectivamente. Una combinación de roflumilast con estas sustancias activas puede llevar a un incremento de la exposición y a una intolerancia persistente. En este caso se deberá volver a evaluar el tratamiento con roflumilast. La administración de rifampicina, inductora de la enzima citocromo P450, resultó en una reducción de aproximadamente un 60% de la actividad inhibidora total de la PDE4. Por lo tanto, el uso de potentes inductores del citocromo P450 (ej., fenobarbital, carbamazepina, fenitoína) puede reducir la eficacia terapéutica de roflumilast. No se han observado interacciones con salbutamol, formoterol, budesónida por vía inhalada, ni con montelukast, digoxina, warfarina, sildenafilo, ni midazolam por vía oral. La coadministración con un antiácido (combinaciones de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio) no alteró la absorción o farmacocinética de roflumilast ni de su N-óxido.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad a roflumilast o alguno de sus excipientes. Insuficiencia hepática moderada o grave (clase B o C según la escala Child-Pugh).