DIOVAN

Propiedades farmacocinéticas: La absorción de valsartán tras su administración oral es rápida, aunque la cantidad absorbida es muy variable. La biodisponibilidad absoluta media de DIOVAN® es de 23%. El valsartán pre­senta una cinética de eliminación multiexpo­nencial (t½ a < 1 hora y t½ ß de aproximadamente 9 horas). La farmacoci­nética de valsartán es lineal en el intervalo de dosis probadas. No se aprecian cambios en la cinética de valsartán con la administración repetida y la acumulación es reducida cuando se administra una vez por día. Las concentraciones plasmáticas son similares en ambos sexos. El valsartán se une fuertemente (94-97%) a las proteínas séricas, sobre todo a la albúmina. El volumen de distribución en estado estable es reducido (cerca de 17 l). La depuración plasmática es relativamente lenta (cerca de 2 l/h) en comparación con el flujo sanguíneo hepático (de unos 30 l/h). De la dosis absorbida de valsartán, 70% se excreta en las heces y 30% en la orina, principalmente como compuesto inalterado. Cuando valsartán se administra con alimentos, el área bajo la curva (ABC) de concentraciones plasmáticas del fármaco disminuye en 48%, aunque aproximadamente a partir de las 8 horas post-dosificación, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos alimentados y en ayuno. Esta reducción del ABC, empero, no se acompaña de una reducción clínicamente significativa del efecto terapéutico, de modo que DIOVAN® puede administrarse con o sin alimentos. El promedio de tiempo transcurrido hasta la concentración máxima y la vida media de eliminación del val­sartán en pacientes con insuficiencia cardiaca son similares a los observados en voluntarios sanos. Las cifras de ABC y de Cmáx del valsartán aumentan linealmen-te y son prácticamente proporcionales a la dosis crecien­te en la gama de dosificaciones clínicas (de 40 a 160 mg dos veces por día). El factor de acumulación promedio es de aproximadamente 17. La depuración aparente del valsartán tras la administración oral es de aproximadamente 4.5 l/h. La edad no afecta a la depuración aparente en los pacientes con insuficiencia cardiaca. Poblaciones especiales: Ancianos: En algunos ancianos, la exposición sistémica fue algo mayor en comparación con individuos jóvenes; sin embargo, esto no ha mostrado tener ninguna importancia clínica. Insuficiencia renal: Como cabe esperar de un compuesto cuya depuración renal representa sólo 30% de la depuración plasmática total, no se observó correlación alguna entre la función renal y la exposición sistémica a valsar­tán. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. No se realizaron estudios en pacientes sometidos a diálisis. No obstante, ­puesto que el valsartán se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminado por diálisis. Insuficiencia hepática: Alrededor de 70% de la dosis absorbida se excreta en la bilis, principalmente como compuesto inalterado. El valsartán no experimenta mayor biotransformación y, como cabe esperar, la exposición sistémica a valsartán no se correlaciona con el grado de disfunción hepática. Así pues, no es preciso ajustar la dosis de valsartán en pacientes con insuficiencia hepática de origen no biliar y sin colestasis. Se ha visto que el ABC de valsartán es de aproximadamente el doble en pacientes con cirrosis u obstrucción biliar. Propiedades farmacodinámicas: La hormona activa del sistema renina-angiotensina-aldosterona es la angiotensina II, formada a partir de la angiotensina I por acción de la ECA. La angiotensina II se une a receptores específicos localizados en las membranas celulares de diversos tejidos. Ejerce una amplia variedad de efectos fisiológicos entre los que pueden citarse, en particular, una participación tanto directa como indirecta en la regulación de la presión arterial. La angiotensina II, como vasoconstrictor potente, produce una respuesta presora directa. Además, fomenta la retención de sodio y estimula la secreción de aldosterona. DIOVAN® (valsartán) es un antagonista, por vía oral activo, potente y específico del receptor de la angio­tensina II (Ang II). Actúa exclusivamente sobre el subtipo de receptor AT1, que es responsable de los efectos conocidos de la angiotensina II. Las concentraciones plasmá­ticas elevadas de la angiotensina II tras el bloqueo del receptor AT1 con valsartán puede estimular el receptor AT2 no bloqueado, lo que aparentemente contrarresta el efecto del receptor AT1 El valsar­tán no muestra actividad agonista parcial alguna en el receptor AT1 y tiene una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20,000 veces mayor) por ese receptor que por el AT2 El valsartán no inhibe la ECA, conocida también como cininasa II, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradicinina. Dada la ausencia de efectos sobre la ECA y de potenciación de la bradicinina o de la sustancia P, no es probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien a la aparición de tos. En los estudios clínicos en los que se ha comparado el valsartán con un ­inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue signi­ficati­va­mente (P < 0.05) menor en los pacientes tratados con valsartán que en los que recibieron inhibidores de la ECA (26% frente a 7.9%, respectivamente). En un estudio clínico con pacientes que habían experimentado tos seca durante el tratamiento con inhibidores de la ECA, sólo sufrieron tos 19.5% de los individuos tratados con valsartán y 19.0% de los tratados con diuréticos tiazídicos, en comparación con 68.5% de los tratados con un inhibidor de la ECA (P < 0.05). El valsartán no se une ni bloquea otros receptores de hormonas o canales iónicos conocidos por su importancia en la regulación cardiovascular. Hipertensión arterial: La administración de DIO­VAN® en pacientes con hiperten­sión reduce la presión arterial sin afectar la frecuencia cardiaca. En la mayoría de pacientes, tras la administración por vía oral de una dosis única, la actividad antihiper­tensora comienza a manifestarse en un intervalo de 2 horas y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza en 4-6 horas. El efecto antihipertensor persiste más de 24 horas tras la administración. Durante la administración continua, la reducción máxima de la presión arterial con una dosis cualquiera se alcanza generalmente en 2-4 semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. La asociación con hidroclorotiazida proporciona una reducción adicional y significativa de la presión arterial. La suspensión repentina del tratamiento con DIOVAN® no se ha asociado con hipertensión de rebote ni otros acontecimientos clínicos adversos. En los estudios con dosis múltiples en sujetos hipertensos, el valsartán no ejerció efectos notables sobre el colesterol total, los triglicéridos en ayunas, la glucosa sérica en ayunas o el ácido úrico. Insuficiencia cardiaca: Hemodinamia y neurohormonas: Se valoraron el esta­do hemodinámico y las concentraciones de neurohormo­nas plasmáticas en pacientes con insuficiencia cardiaca en clase funcional II-IV de la NYHA con presión de capilar pulmonar en cuña > 15 mmHg en dos estudios cortos de tratamiento crónico. En uno de los estudios, en el que participaron pacientes tratados de forma crónica con inhibidores de la ECA, las dosis únicas y múltiples de valsartán asociado con un inhibidor de la ECA mejoraron la hemodinámica, incluidas la presión capilar pulmonar en cuña, la presión arterial pulmonar diastólica y la tensión arterial sistólica. Se observaron disminuciones de la concentración de la aldosterona plasmática y de la noradrenalina plasmática después de 28 días de tratamiento. En el segundo estudio, en el que participaron únicamente pacientes que no habían sido tratados con inhibidores de la ECA durante por lo menos seis meses antes del reclutamiento, el valsartán mejoró significa­ti­vamente la presión capilar pulmonar en cuña, la resistencia vascular sistémica, el gasto cardiaco y la presión arterial sistólica después de 28 días de tratamiento. En el estudio Val-HeFT de larga duración, la noradrenalina plasmática y el péptido na­triuré­tico cerebral se vieron significativamente reducidos desde el inicio del estudio en el grupo tratado con valsartán, en com­pa­ración con el placebo. Morbilidad y mortalidad: El estudio Val-HeFT fue un ensayo clínico multinacional, de distribución al azar y controlado, en el que se comparó el valsartán con un placebo respecto a la morbi­lidad y mortalidad en pacientes con insuficiencia cardiaca en clase II (62%), III (36%) y IV (2%) de la NYHA, que reci­bie­ron un tratamiento estándar y presentaban disfunción del ventrículo izquierdo < 40% y un diámetro diastólico interno del ventrículo izquierdo > 29 cm/m². En el estudio se reclutaron 5,010 pacientes en 16 países, que fueron distribuidos al azar en grupos para recibir, o bien valsartán, o bien placebo, además de cualquier otro medicamento que se consideró apropiado, por ejemplo, inhibidores de la ECA (93%), diuréticos (86%), digoxina (67%) y betabloqueadores (36%). El seguimiento tuvo una media de duración de aproximadamente dos años. La media de la dosis diaria de DIOVAN® en el estudio Val-HeFT fue de 254 mg. En el estudio se aplicaron dos criterios principales de valoración: la “mortalidad por cualquier causa” (tiempo hasta la muerte) y “morbilidad por insuficiencia cardiaca” (tiempo hasta el primer acontecimiento mórbido), definidas como muerte, muerte súbita con reanimación, hospitalización por insuficiencia cardiaca o administración de fármacos inotrópicos intravenosos o de vasodila­tadores durante cuatro horas o más sin hospitalización. La “mortalidad por cualquier causa” fue semejante en los grupos de valsartán y placebo. La morbilidad se vio significativamente reducida en un 132% con valsartán, en comparación con el placebo. El efecto benéfico principal fue una reducción del 27.5% del riesgo correspondiente al tiempo hasta la primera hospitalización por insuficiencia cardiaca. Los beneficios fueron mayores en los pacientes que no recibieron ni un ­inhibidor de la ECA ni un betabloqueador. No obstante, se apreciaron cocientes de riesgo favorables al placebo en aquellos pacientes tratados con la triple asociación de un betabloqueador, un inhibidor de la ECA y un antagonista del recep­tor de angiotensina II, valsartán. Un análisis por sub­grupos puede ser difícil de interpretar y se desconoce si éstas constituyen verdaderas diferencias o efectos fortuitos. Otros estudios como valiant (véase Estadio posterior al Infarto del miocardio), donde la mortalidad de estos pacientes no aumentó, han reducido las preocupaciones con respecto al esquema de triple combinación. Capacidad de esfuerzo y tolerancia al ejercicio: Agregado al tratamiento estándar de la insuficiencia cardiaca, se midieron los efectos del valsartán sobre la to­lerancia al ejercicio, utilizando el protocolo modificado de Naughton, en pacientes con insuficiencia cardiaca en clases II-IV (según la NYHA), con disfunción ventricular izquierda (FEVL £ 40%). En todos los grupos de tratamiento se observó un aumento del tiempo de ejercicio desde el comienzo del estudio. En los grupos que recibieron valsartán se observó una media mayor de aumento en el tiempo de ejercicio desde el comienzo del estudio que en el grupo placebo, pero sin significancia estadística. El mayor progreso se observó en el subgrupo de pacientes que no habían recibido tratamiento con inhibidores de la ECA, donde la media de cambios en el tiempo de ejercicio fue dos veces mayor en los grupos de valsartán que en el grupo placebo. Se determinaron los efectos de valsartán y de ena­lapril sobre la capacidad de esfuerzo utilizando la prueba de la "marcha de seis minutos" en pacientes con insuficiencia cardiaca en clases II y III de la NYHA, con fracción de expulsión ventricular izquierda £ 45% que habían sido tratados con inhibidores de la ECA durante por lo menos 3 meses antes de ingresar en el estudio. El valsartán en dosis de 80 a 160 mg una vez por día fue por lo menos tan eficaz como el enalapril en dosis de 5 a 10 mg dos veces por día, con respecto a la capacidad de esfuerzo, a juzgar por la prueba de la marcha de seis minutos en pacientes previamente estabilizados con inhibidores de la ECA y que pasaron a recibir directamente el valsartán o el enalapril. Clase de la NYHA, signos y síntomas, calidad de vida, fracción de expulsión: En el estudio Val-HeFT, los pacientes tratados con valsartán acusaron una mejora significativa en la clase de la NYHA, y en los signos y síntomas de la insuficiencia cardiaca, por ejemplo, disnea, fatiga, edema y estertores, en comparación con el placebo. Los pacientes tratados con valsartán tuvieron una mejor calidad de vida que el placebo, según quedó demostrado por el cambio de puntaje en la calidad de vida del cuestionario “Vivir con insuficiencia cardiaca” de Minnesota (Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life score) entre el inicio y la conclusión del estudio. La fracción de expulsión de los pacientes tratados con valsartán fue significativamente elevada y el diámetro diastólico interno del ventrículo izquierdo fue significativa­men­te reducido entre el inicio y la culminación del estudio, en comparación con el placebo. Estado posterior al infarto del miocardio: El estudio VALIANT (estudio de valsartán en infarto agudo al mio­cardio, valsartan in Acute Myocardial Infarction Trial) consistió en una prueba clínica multinacional, de distribución al azar, controlada con placebo, doble ciego, de 14,703 pacientes con infarto agudo del miocardio y signos, síntomas o evidencia radiológica de insuficiencia cardiaca congestiva y/o evidencia de disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (manifestado como una fracción de expulsión £ 40% detectada mediante ventriculografía por medicina nuclear o una fracción de expulsión £ 35% detectada por ecocardiografía o mediante angiografía de contraste ventricular). Los pacientes fueron distribuidos al azar dentro de un periodo de 12 horas a 10 días posteriores al inicio de los síntomas del infarto del miocardio a alguno de los tres grupos de tratamiento: valsartán (con ajuste de dosis desde 20 mg dos veces al día hasta la dosis máxima tolerada hasta un máximo de 160 mg dos veces al día); el inhibidor de la ECA captopril (con ajuste de dosis desde 6.25 mg tres veces al día hasta la dosis máxima tolerada hasta un máximo de 50 mg tres veces al día); o a la combinación de valsartán más captopril. En el grupo tratado con los medicamentos combinados, el ajuste de la dosis de valsartán fue desde 20 mg hasta la dosis máxima tolerada hasta un máximo de 80 mg dos veces al dia; la dosis de captopril fue la misma como en el caso de la monoterapia. La duración media del tratamiento fue de dos años. La dosis diaria promedio de DIOVAN® en el grupo en que éste se usó como monoterapia fue de 217 mg. El tratamiento inicial incluyó ácido acetilsalicílico (91%), be­ta­bloqueadores (70%), inhibidores de ECA (40%), trom­bolíticos (35%) y estatinas (34%). La población estudiada consistió en 69% pacientes masculinos, 94% caucásicos y 53% con edades mayores a 65 años. El punto de evaluación primaria fue el tiempo de mortalidad por todas las causas. Valsartán fue tan efectivo como captopril para reducir la mor­talidad total después de un infarto del miocardio (val­sartán 19.9%, captopril 19.5% y la combinación 19.3%). Valsartán también fue eficaz en la reducción de mortalidad cardiovascular, hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca e infarto recurrente, así como mejoría en el tiempo hasta un evento fatal por causa cardiovascular. Dado que se trató de una prueba clínica con un control activo (captopril), se llevó a cabo un análisis adicional de todas las causas de mortalidad para estimar cómo valsar­tán pudo haberse desempeñado contra un placebo. Usando los resultados previos de los estudios de referencia de infarto del miocardio –estudios SAVE, AIRE y TRACE– el efecto estimado de valsartán preservó 99.6% del efecto del captopril (97.5%, IC = 60-139%). El combinar valsartán con captopril no produjo beneficio adicional al tratamiento con captopril solo. No existió diferencia en la mortalidad por todas las causas, en base a edad, sexo, raza, tratamientos iniciales o enfermedades subyacentes. No existió diferencia en la mortalidad por todas las causas o en la mortalidad de causa cardiovascular o en la morbilidad cuando se administraron betabloqueadores junto con la combinación de valsartán + captopril, valsar­tán solo o captopril solo. Independientemente del tratamiento otorgado, la mortalidad fue mayor en el grupo de pacientes no tratados con un betabloquador, lo que es sugerente que el efecto benéfico conocido del betabloquea­dor en esta población, se mantuvo durante este estudio. Además, los beneficios del tratamiento con la combinación de valsartán + captopril, valsartán como monoterapia o captopril como monoterapia, se mantuvieron en los pacientes que fueron tratados con betabloqueadores.

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